A Distributed Network for Intensive Longitudinal Monitoring in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer

Blau et al.  JNCCN—Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 14 Number 1 | January 2016

導讀：

    本文是一篇很有名的臨床科研文章，在腫瘤的監測和治療方面，在主攻癌癥的臨床醫生中，在液態活檢的國際學術會議上，都曾經并且現在依然被多次引用。 這篇文章以一位乳腺癌患者為對象，以時間為軸， 在9個月內，詳細記錄了癌癥的發展、監測、治療的過程，是游離癌細胞（CTC）在癌癥監測領域的應用實例， 學術價值和實用價值都很高.

    這位患者在9個月內，總共進行了48次液體活檢，每次都做了CTC計數和其他細胞計數。從CTC的記錄數據上看，在治療之前，CTC的數量達到了每毫升血液5000個， 相對我們通常接受的每毫升5個CTC的臨床臨界值， 這是1000倍于正常值。 經過對癥治療， CTC很快降到最低，而且在以后的6個月內保持在低點。 不幸的是，在第7個月CTC猛增，癌癥又回來了，CTC計數最高時到達8000/毫升。 經過其他手段治療，CTC又下降到低點，但是游離癌細胞團開始猛增，最終患者死于游離癌細胞團所引起的肺栓塞。

     這篇文章以第一手資料，充分證明了用液體活檢來監測癌癥患者的病情是簡便可行的。如果是組織活檢，做兩次都很難，更不用說48次了。 另外，本文回答了我們對于液體活檢的常見的疑問。 比如說，CTC的量到底可以達到多高？ 是否能成千上萬？答案是，就每毫升全血而言，最高時8000個，可以成千，但是沒有上萬。 8000個對于上億的血細胞來說，還是很少的。 再比如，癌癥患者死亡原因，是否和CTC直接有關。常識說癌癥患者死于臟器衰竭，這是個籠統的說法，本文里在尸檢的切片里顯示，游離癌細胞團大量進入了肺部管道系統，這是直接死亡原因。

      CTC除了在診斷和監測方面的作用，在治療方面也有積極作用。 本文的做法是，純化的CTC來進行體外藥物篩選。 CTC的純化是用Miltenyi Biotec的磁珠純化試劑CliniMACS來完成，之后把CTC放到384-孔的細胞培養系統里，然后用了160種抗癌藥物來抑制CTC, 看一種有效。 這160種藥物涵蓋了已經上市的主流抗癌藥的和尚未上市的多種新藥，是一個強大的抗癌藥組合。 但是由于抗癌藥毒性以及藥物成本，只能選擇最可行的一兩種藥物作為首選。 因此，本文用了離體（ex vivo）培養的方法來做藥物篩選， 這個離體系統里的平板沒有做過表面改性處理，因此它培養的CTC不會附著在平板表面而改變性質，最大限度地保存了CTC的體內特性。 實驗的負對照是不含CTC的同一患者的游離細胞，來監測藥物的細胞毒性。

      本文的作者是包括了14個美國科研機構的32名研究人員。通過對CTC和集群等參數的追蹤，提供了高分辨率的癌癥自然發展史和治療史，有很高的學術價值和臨床指導價值。 

附中文摘要

 加速癌癥研究將需要進行新型的臨床試驗。本報告描述了癌癥OMIC（ITOMIC）的密集試驗和轉移到骨的三陰性乳腺癌參與者，其具有顯著升高的循環腫瘤細胞（CTC），其在9個月內監測48次。共有來自14個機構的32名研究人員進行了病人評估; 20名研究人員沒有事先參與患者護理，18名專門為該患者招募。 3個骨髓樣品的全部外顯子測序證實了一種新的ROS1變體，估計其存在于大多數或所有腫瘤細胞中。對順鉑的初步反應后，克利妥替靈敏感性的假說被駁回。白細胞分離術隨后進行部分CTC濃縮，允許開發差異化的高通量藥物篩選，并且對BCL-2研究性BH3-模擬抑制劑的敏感性無法在患者中測試，因為向藥劑申請人的請求被拒絕。 CTC集群的數量和大小與臨床狀況和最終死亡相關。將分布式調查人員網絡的專長集中在一個密集監測的癌癥患者身上，可以產生高分辨率的癌癥自然史觀，并提出新的治療機會。 同時，治療方案的優化也需要醫生們能夠穩定地獲得臨床中的新藥。